德国科隆大学:食管癌的肿瘤微环境——靶向治疗的希望?

食道癌是全邦上十大最常睹和最致命的癌症之一。食管癌患者的预后很差,复发危机也分外高。因而,正在食管癌调节中,升高调节计划的有用率是一个要紧寻事。若念升高调节计划的有用性,不光取决于癌细胞自己对癌症调节的响应,还与肿瘤细胞边际的肿瘤微情况息息相干。来自德邦科隆大学的 Thomas Schmidt 老师及其团队正在 Cancers 期刊上宣布了相干作品,对食管癌的肿瘤微情况举办了综述,并中心先容了肿瘤微情况靶向调节的机制与后台

当肿瘤孕育到临界巨细时,肿瘤焦点缺氧,会天生转录因子缺氧诱导因子-1α (HIF-1α),然落伍一步诱导几个促血管天生基因的外达上调。这些基因会编码细胞因子和孕育因子,从而介导血管天生响应。上述进程被称为血管天生开闭。到目前为止,血管内皮孕育因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 被以为是最有用的促血管天生因子。以 VEGFR2 为主的 VEGF 受体通过其下逛信号通途介导血管内皮细胞的增殖、迁徙和存活 (图2)。正在过去的 20 年里,很众靶向激动血管天生信号的药物被斥地出来,个中贝伐单抗是针对 VEGF 的单克隆抗体中调节成就最了得的一种。

肿瘤相干血管天生研讨周围尚未处理的要紧题目之一是确定响应或耐药性的机制,并基于这些呈现筛选适宜的生物标记物。正在除食管癌以外的其他肿瘤中,研讨职员花费了洪量精神来揭示肿瘤细胞抗衡血管天生调节的免疫遁逸和抵当机制。然而,目前还没有特意针对食管癌举办此类体例性研讨。

成纤维细胞是呈梭形形状的细胞。肿瘤或癌症相干成纤维细胞 (Cancer-associated Fibroblasts, CAFs) 呈现为孕育因子诱导的高度激活形态。个中转化孕育因子 (Transforming Growth Factor, TGF) 最为了得,外达高度缩小的 α-滑润肌肌动卵白 (α-SMA,也被称为 ACTA2),代外所谓的“肌成纤维细胞”外型。意思的是,CAFs 的的确出处也是一个相持的中央。大家半 CAFs 被以为是正在一种被称为“间质天生”的进程中,正在肿瘤部位由平常片面成纤维细胞瓦解天生的。

到目前为止,人们对食管癌中 CAFs 的分子效用仍知之甚少。但越来越众的证据标明,这些细胞不妨正在患者的预后中外现了枢纽效力。假使咱们并不齐备明了肿瘤微情况中 CAFs 与其他细胞亚群的一起彼此效力,但越来越显然的是,左右特定的间质不妨是另日调节食管癌的一种新手腕 (图3)。

肿瘤相干免疫细胞浸润是癌症的标记之一。这些细胞中有相当一局部是巨噬细胞。正在食管癌中,肿瘤浸润巨噬细胞如同正在肿瘤的恶性进步和调节耐药性中外现了枢纽效力,并代外了一个潜正在的有价钱的调节靶点,能够进一步升高调节响应和总保存期。然而,因为 TAM 效用和外型的丰富性和众样性,靶向巨噬细胞并没有像其他靶向观点相通赶速进入临床推行。

T 细胞组成了肿瘤免疫细胞浸润的厉重构成局部。复原有用的 T 细胞介导的抗肿瘤活性成为今世癌症调节中利用最平凡的靶向调节观点之一,即查验点抑低。轨范性细胞弃世卵白 1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1) 是一种外达于淋巴细胞皮相的免疫查验点卵白。肿瘤细胞会外达轨范性细胞弃世配体 1 (Programmed Cell Death Ligand 1, PD-L1) 与 PD-1 相连接,起到抑低免疫活性的效力。提防 PD-1/PD-L1 彼此效力的药物已被斥地出来,并正在少少肿瘤中获得了很好的调节成就,如派姆单抗 (一种人源化的抗 PD-1 单克隆抗体)。

正在过去的几十年里,人们对待食管癌的肿瘤微情况的研讨依然相当深化。研讨职员不再仅仅闭怀肿瘤细胞,起头更众地研讨其他肿瘤细胞内的群体以及这些群体之间的众种彼此效力。基于这一清楚,靶向调节依然慢慢发达起来。固然靶向调节依然获得了明显收效,但食管癌患者的调节响应和总保存期照旧很差。要紧的寻事还正在于进一步完整既定的调节理念,并正在某些临床状况下 (从新) 评估它们。

期刊重心涵盖癌症调节和免疫疗法、癌症生物标记物、时兴病学和防守、肿瘤微情况、癌症病因和筛查、诊断和看护、癌症分子生物学等肿瘤学周围各个方面。目前,期刊已被SCIE、Scopus等厉重数据库收录。